El 1415 la mateixa comunitat es va dirigir al fundador per tal que autoritzés el seu trasllat a un altre indret, pas necessari ja que Nicolau ho havia vedat de manera explícita. El 1416 es va aconseguir la preceptiva autorització de l’orde jerònim i el mateix any es va procedir a la venda de Montolivet i la compra de la casa de la Murtra, on s’havia de traslladar definitivament la comunitat. La compra del mas de la Murtra va incloure les terres i altres possessions annexes. El nou monestir va rebre el nom de Sant Jeroni de la Vall de Betlem, però seria conegut com Sant Jeroni de la Murtra.

D’entrada va tenir un desenvolupament força precari i va estar a punt de desaparèixer, el 1431 hom va intentar unir-lo amb Sant Jeroni de la Vall d’Hebron, cosa que finalment no es va arribar a concretar. A finals del segle XV va gaudir d’una revifalla i va aconseguir la protecció de la reialesa (Joan II, els Reis Catòlics i també Carles I) que va contribuir en la seva construcció. Joan II que va visitar la Murtra en diverses ocasions, va participar en la construcció del refetor que encara es conserva. Els monarques també van intervenir en la construcció del claustre, aixecat a partir del 1465. És important la decoració escultòrica que conté, des de les claus de volta fins les mènsules, amb representació d’escenes religioses i de personatges diversos, entre els que s’ha volgut veure els mateixos Reis Catòlics i Cristòfor Colom.

Hom situa en aquest monestir la recepció de Cristòfor Colom per part dels Reis Catòlics al seu retorn del primer viatge a Amèrica. Des del 1439 tenia sota els seus dominis la vila i castell de Sant Martí de Tous (Anoia), on algunes fonts hi situen un petit monestir, filial d’aquest. A les acaballes del segle XVI es va aixecar la torre de defensa com a protecció de la pirateria. Durant la guerra del Francès, el 1808, Sant Jeroni de la Murtra fou escenari de combats, ja que el lloc servia de base de les tropes dirigides per Francesc Milans del Bosch. També va viure una exclaustració temporal entre els anys 1820 i 1823, època en que es va utilitzar ocasionalment com a hospital. L’exclaustració definitiva, que va provocar la fi del monestir, va arribar el 1835.

El lloc fou incendiat i va patir greus destruccions, la pèrdua més notable fou l’església i una de les galeries del claustre. Tot i això, cal dir que les restes conservades encara són molt importants, el conjunt d’edificis del monestir va passar a mans particulars, essencialment de dues famílies que des de finals del segle XIX fins la guerra civil l’adaptaren com a casa d’estiueig per a famílies benestants. El 1946 la part que engloba el monestir fou adquirida per Francesca Güell. Actualment hi té la seu la Fundació Catalunya-Amèrica, que investiga i difon les relacions de Catalunya i el Nou Món, el 2014 la Murtra fou declarat Bé Cultural d’Interès Nacional. L’Associació d’Amics de Sant Jeroni de la Murtra té cura de la difusió cultural de l’antic cenobi.